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最終更新日:2019年03月18日

●試験名 Trial Title
急性期MELAS患者を対象としたL-アルギニン静注製剤の多施設共同オープン試験    Investigator mediated Phase III open labeled L-arginine clinical trial on the acute phase of stroke-like episodes in MELAS 

|●基本情報/Essential information
|●試験名/Trial Title|●試験概要/Brief Description of Study|●目 的/Purpose
|●試験デザイン/Trial Design|●試験フェーズ/Trial Phase|●試験の種類/Trial Type
|●対象疾患/Health Condition(s) or Problem(s) Studied
|●介入の内容/Interventions|●介入/Study Intervention(s)|●対照介入/Control Intervention(s)
|●試験スケジュール/Study Timeline|●目標症例数/Target sample size
|●主要評価項目/Primary Outcome(s)|●副次評価項目/Key Secondary Outcome(s)
|●選択/除外基準/Key Inclusion and Exclusion Criteria
|●試験の進捗状況/Trial Status|●参加者募集の実施国/Countries of Recruitment
|●試験依頼者/Sponsor|●資金提供組織/Sources of Funding
|●試験実施施設/Trial Institutions|●一般問合せ先/Contact for Public Queries
|●科学的な内容の問合せ先/Contact for Scientific Queries
|●他の登録機関から発行された試験ID/Secondary IDs and Issuers
|●治験届/Clinical Trial Notification (CTN)
|●倫理審査委員会による承認/Ethics Review|●試験結果の公開/Publication of Study Results
|●IPD情報/Sharing of Individual clinical trial participant-level data(IPD)|●その他の関連情報/Other Information

変更履歴/Change tracking

 

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Japanese   English
     
試験の進捗   Trial status
試験終了    Completed 
日医治促ID   JMACCT ID
JMA-IIA00023    JMA-IIA00023 
治験促進センター登録日   Date JMACCT ID assigned
2008-11-19    2008-11-19 
参加者募集状況   Recruitment status
募集終了    Completed 
試験フェーズ   Trial phase
3    3 
試験の種類   Trial Type
介入試験安全性、有効性、検証的    INTERVENTIONAL/ SAFETY, EFFICACY, CONFIRMATORY 
試験デザイン   Trial Design
多施設共同オープン試験    multi-institutional open design 
対象疾患/課題   Condition or Problem
ミトコンドリア脳筋症 (MELAS でA3243G 変異を有する個体)    mitochondrial myopathy (MELAS with an A3243G mutation) 
参加者募集国   Countries of Recruitment
日本    Japan 
 

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●試験名   ●Trial Title
     
一般向け試験名   Public title
急性期MELAS患者を対象としたL-アルギニン静注製剤の多施設共同オープン試験    Investigator mediated Phase III open labeled L-arginine clinical trial on the acute phase of stroke-like episodes in MELAS 
正式試験名   Scientific title
急性期MELAS患者を対象としたL-アルギニン静注製剤の多施設共同オープン試験    Investigator mediated Phase III open labeled L-arginine clinical trial on the acute phase of stroke-like episodes in MELAS 
簡略標題   Title acronym
IIS-MELAS001    IIS-MELAS001 
 

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●試験概要   ●Brief Description of Study
     
概要   Brief summary
脳卒中様発作症状を発現しているMELAS患者を対象としてL-アルギニン静注製剤5 mL/kgを点滴静注し,発作症状改善効果を評価する。    To evaluate the efficacy of L-arginine infusion on the acute phase of stroke-like episodes in MELAS 
 

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●目的   ●Purpose
     
主要目的   Primary objective
脳卒中様発作症状の頭痛および嘔吐の治療    Improve the symptoms (headache and vomit) from stroke-like episodes in MELAS 
副次的目的   Secondary objective(s)
脳卒中様発作症状のけいれん,四肢麻痺,視覚異常の治療    Improve the symptoms (convulsion, consciousness, or blindness) from stroke-like episodes in MELAS  
 

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●試験デザイン   ●Trial Design
     
試験デザイン   Description of trial design
多施設共同オープン試験    multi-institutional open design 
群数   Number of treatment arms
1    1 
対照の種類   Type of control
無対照(対照なし)    NONE 
盲検化の方法   Trial blinding schema
オープン    OPEN LABEL 
ランダム化   Randomized
なし    NO 
ランダム化の単位   Randomization unit
     
層別化   Stratified randomization
なし    NO 
動的割付け   Dynamic randomization
なし    NO 
ブロック化   Blocked randomization
なし    NO 
割付け隠蔽化の方法   Method of allocation concealment
非該当    NOT APPLICABLE  
 

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●試験フェーズ   ●Trial Phase
     
試験フェーズ   Trial phase
3    3 
 

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●試験の種類   ●Trial Type
     
試験の性質   Nature of investigation
介入試験    INTERVENTIONAL 
目的による試験の分類   Type of trial
安全性、有効性、検証的    SAFETY, EFFICACY, CONFIRMATORY 
試験の種類(治験またはそれ以外)   Clinical trial for drug device development
     
 

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●対象疾患等   ●Health Condition(s) or Problem(s) Studied
     
対象疾患または課題   Trial indication(s)
ミトコンドリア脳筋症 (MELAS でA3243G 変異を有する個体)    mitochondrial myopathy (MELAS with an A3243G mutation) 
開発の経緯   Background information
ミトコンドリア脳筋症の中でもっとも多い病型であるMELASは,小児期に脳卒中様発作を特徴とする予後不良の難治性進行性疾患である.この病気に対する標準的な治療法は未だ無く,またこの疾患に対する適応症を有する治療薬は世界でも存在しない.申請者は,脳卒中様発作急性期の患者にL―アルギニンを静注し,脳卒中様発作に起因する症状が劇的に改善すること.また,発作間歇期にL―アルギニンを内服することで,発作の予防と重症度の軽減が出来ることを報告した(Neurology 2005;64:710-71).さらに,L-アルギニンは,血管内皮機能を正常化することで効果を発現することが分かった(Neurology 2006;66:1766-1769).この結果を踏まえて,日本医師会治験促進センターの採択を受け,医師主導治験として試験を行う.    MELAS, the most dominant form of mitochondrial myopathy, is characterized as early onset stroke-like episodes before 20 years old. There are no drugs in the world which acquired the approval of therapeutic use for mitochondrial disorders. We reported that L-arginine was effective to improve the acute symptoms of stroke-like episodes by intravenous infusion, and to prevent and/or decrease the severity of stroke-like episodes by oral administration during the interictal phase of MELAS (Neurology 2005;64:710-71). L-arginine also found to improve the endothelial function of MELAS patient to the normal level by oral supplementation (Neurology 2006;66:1766-1769). Based on the evidences above, we have been running the investigator mediated Phase III L-arginine clinical trial on MELAS in Japan which was supported by The Clinical Trial Center, Japanese Medical association. 
がん領域を対象とするか?   Does this study involve oncology?
いいえ    NO 
対象疾患領域   Therapeutic area under study
MELASにおける急性期脳卒中様発作    Acute phase of stroke-like episodes in MELAS 
ゲノム情報の取扱い   Does this study involve collection of genetic information
なし    NO 
 

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●介入の内容   ●Interventions
     
介入の目的   Trial indication type
治療    TREATMENT 
介入の種類   Intervention type
医薬品    DRUG 
       介入 Study Intervention(s):
     
介入の名称   Name of intervention
L-アルギニン    L-arginine 
医薬品の剤型/医療機器の一般的名称   Dose form / Japanese Medical Device
Nomenclature
注射剤(用時溶解のもの、経中心静脈栄養剤を含む)    INJECTION 
投与経路/適用部位   Route of administration / Site of
application
静脈内点滴    INTRAVENOUS DRIP 
投与量/使用量   Dose per administration
5 mL/kg    5 mL/kg 
投与回数/使用回数   Dosing frequency / Frequency of use
単回    ONCE once 
継続期間   Planned duration of interventio
1時間かけて静注    intravenous infusion for one hour 
投与レジメン   Intended dose regimen
脳卒中様発作が発現してから6時間以内のMELAS患者に,10%L-アルギニン塩酸塩静注製剤の5 mL/kgを一時間かけて点滴静注する    intravenous infusion of 5ml/kg/dose of 10% L-arginine-HCl solution for one hour to MELAS who come to the hospital within 6 hours from the onset of stroke-like episodes 
治療群の詳細   detailes of teratment arms
     
       対照介入 Control Intervention(s):
     
対照の名称   Comparative intervention name
なし    none 
医薬品の剤型/医療機器の一般的名称   Dose form / Japanese Medical Device
Nomenclature
     
投与経路/適用部位   Route of administration / Site of
application
     
投与量/使用量   Dose per administration
     
投与回数/使用回数   Dosing frequency / Frequency of use
     
継続期間   Planned duration of intervention
     
投与レジメン   Intended dose regimen
     
 

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●試験スケジュール   ●Study Timeline
     
プロトコール確定日   Date of protocol finalization
2008-05-30    2008-05-30 
倫理審査委員会/治験審査委員会の初回開催日(予定日)   Date of first ethics committee meeting
2008-07-14    2008-07-14 
初回組入れ日(予定日)   Date of first enrollment
2008-11-20    2008-11-20 
試験開始日(予定日)   Study start date
2008-11-20    2008-11-20 
フォロー終了日(予定日)   Date of last follow-up
2011-06-30    2011-06-30 
入力終了日(予定日)   Date of data entry closure
2011-09-30    2011-09-30 
データ固定日(予定日)   Data lock date
2011-10-31    2011-10-31 
解析終了日(予定日)   Completion of data analysis
2012-09-30    2012-09-30 
試験終了日(予定日)   Study end date
2012-06-30    2012-06-30 
 

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●目標症例数   ●Target sample size
     
目標症例数   Planned number of subjects
18    18 
実施症例数   Performed number of subjects
     
 

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●主要評価項目   ●Primary Outcome(s)
     
主要評価項目   Primary outcome(s)
脳卒中様症状の改善 (頭痛,嘔吐)    headache, vomit 
評価時期   Timepoint(s)
L-アルギニン静注後2時間    2 hours after L-arginine infusion 
主要評価項目測定基準   Primary outcome measure
グレード(0-3),VAS (visual analog scale)    grade(0-3) or VAS (visual analog scale) 
 

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●副次評価項目   ●Key Secondary Outcome(s)
     
副次評価項目   Secondary outcome(s)
けいれん,意識障害,視野の異常    convulsion, unconsciousness, blindness 
評価時期   Timepoint(s)
L-アルギニン静注後2時間    2 hours after L-arginine infusion 
副次評価項目測定基準   Secondary outcome measure
けいれんグレード(0-1),意識障害と視野の異常はグレード(1-4)    convulsion grade (0,1), convulsion and blindness grade (1-4) 
 

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●選択/除外基準   ●Key Inclusion and Exclusion Criteria
     
年齢下限   Minimum age
制限なし     No Limit  
年齢上限   Maximum age
制限なし     No Limit  
性別   Sex of participants
男女両方    BOTH 
健常被験者の組入れ   Accepts healthy volunteers
なし    NO 
選択基準   Inclusion criteria
MELASと診断された患者で,3243変異(ミトコンドリアDNAのA3243G)を有し,かつ,脳卒中様発作が発現してから6時間以内の患者    MELAS who fulfilled the Japanese diagnostic criteria of MELAS and has an A3243G mutation, and who come to the hospital within 6 hours after the onset of stroke-like episodes 
除外基準   Exclusion criteria
1)痙攣重積及び重度の昏睡を有する患者
2)認知症,寝たきり等の認められている患者(ただし,軽度の認知症で意思の疎通が可能な場合は参加可能とする)
3)HbA1cが7%以上*,又はインスリンで治療中の糖尿病患者
(*試験開始前15週間以内の測定値で判定してよい)
4)敗血症を合併している患者
5)アルギナーゼ欠損症の患者
6)肝不全・腎不全を合併している患者,又は3ヶ月以内に発症した患者
7)心筋梗塞又はその既往を有する患者
8)試験開始前1週間以内に硝酸薬を服用した患者
9)治験薬投与開始前12時間以内にエダラボンを使用した患者
10)妊娠中,授乳中又は妊娠している可能性のある患者
11)他の治験終了後6ヶ月以内の患者
12)その他,治験責任医師又は分担医師が対象として不適格と判断した患者
 
  1) patient who has status epileptics or having unconsiousness
2) patient who has dementia or bed ridden status
3) patient who has more than 7% of HbA1c or receiving insulin therapy
4) patient who has septic state
5) patient who has arginase deficiency
6) patient who has hepatic or renal failure
7) patient who has cardiac infarction or has the history of cardiac infarction
8) patient who received the nitric-oxide related drug 1 week before their enrolment
9) patient who receive the edaravon 12 hours before enrolment
10) patient who is pregnant or possible to be pregnant
11) patient who has been enrolled to other clinical trial within 6 months.
12) patient whose enrolment is thought to be not adequate by responsible doctor
 
 

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●試験の進捗状況   ●Trial Status
     
参加者募集状況   Recruitment status
募集終了    Completed 
試験の進捗   Trial status
試験終了    Completed 
中止・休止の理由   Reason for study stop
     
 

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●参加者募集の実施国   ●Countries of Recruitment
     
参加者募集国   Countrie(s) of recruitment
日本    Japan 
 

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●試験依頼者   ●Sponsor
     
主要依頼者   Primary sponsor
久留米大学
古賀靖敏
 
  Kurume University
Yasutoshi Koga
 
共同依頼者   Secondary sponsor(s)
国立成育医療センター治験管理室 室長 中村秀文    Hidefumi Nakamura, Clinical Trial Center, National Research Center of Pediatrics and Child Health, Japan  
 

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●資金提供組織   ●Sources of Funding
     
資金提供組織   Sources of fundingr
社団法人 日本医師会    Japan Medical Association 
組織区分   Type of funding organization
公益法人    PUBLIC-INTEREST CORPORATION 
所在国   Country of funding source
日本    Japan 
 

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●試験実施施設   ●Trial Institutions
     
施設数   Number of study sites
11    11 
施設の種類   Type of medical institution
専門医療病院・医院    SPECIALTY CARE HOSPITAL or CLINIC 
所在国   Countrie(s) of Study Site(s)
日本    Japan 
所在都道府県   Prefecture(s) of Study Site(s)
北海道、茨城、埼玉、千葉、福井、愛知、滋賀、大阪、広島、徳島、福岡    Hokkaido, Ibaraki, Saitama, Chiba, Fukui, Aichi, Shiga, Osaka, Hiroshima, Tokushima, Fukuoka 
 

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●一般問合せ先   ●Contact for Public Queries
     
担当者   Contact name
古賀靖敏    Yasutoshi Koga 
所属組織   Contact organization
久留米大学    Kurume University  
所属部署   Department
医学部小児科    Department of Pediatrics and Child Health, School of Medicine 
住所   Address
〒830-0011福岡県久留米市旭町67    67 Asahi-machi, Kurume, Fukuoka, Japan 830-0011 
電話   TEL
0942-31-7565    +81-942-31-7565 
FAX   FAX
0942-38-1792    +81-942-38-1792 
E-mail   E-mail
yasukoga@med.kurume-u.ac.jp    yasukoga@med.kurume-u.ac.jp 
ホームページ   Study website
http://www.med.kurume-u.ac.jp/med/ped/index.htm    http://www.med.kurume-u.ac.jp/med/ped/index.htm 
 

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●科学的な内容の問合せ先   ●Contact for Scientific Queries
     
試験責任医師   Investigator name
古賀靖敏    Yasutoshi Koga 
所属組織   Investigator organization
久留米大学    Kurume University  
所属部署   Department
医学部小児科    Department of Pediatrics and Child Health, School of Medicine 
住所   Address
〒830-0011福岡県久留米市旭町67    67 Asahi-machi, Kurume, Fukuoka, Japan 830-0011 
電話   TEL
0942-31-7565    +81-942-31-7565 
FAX   FAX
0942-38-1972    +81-942-38-1972 
E-mail   E-mail
     
 

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●他の登録機関から発行された試験ID   ●Secondary IDs and Issuers
     
他の登録機関から発行されたIDの有無   No examination ID
     
UTN   UTN
     
試験ID   Secondary study ID
     
発行機関名   Issuer name
     
 

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●治験届   ●Clinical Trial Notification (CTN)
     
初回受付番号   First CTN reference number
20-2403    20-2403 
初回届出日   Date of first CTN
2008-10-14    2008-10-14 
 

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●倫理審査委員会による承認   ●Ethics Review
     
倫理審査委員会による承認   Approved by Ethics Committee
承認済    YES 
委員会名称   Name of ethics committee
久留米大学臨床試験センターIRB    Kurume University Clinical Trial Center IRB 
委員会承認日   Date of approved
2008-10-13    2008-10-13 
住所   Address
     
電話   TEL
0942-35-3311    +81-942-35-3311 
FAX   FAX
0942-38-1792    +81-942-38-1792 
E-mail   E-mail
     
ホームページ   Website
     
識別番号   Committee approval number
     
未承認の理由   Reason for unapproval
     
 

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●試験結果の公開   ●Publication of Study Results
     
試験結果の公開状況   Are the results published?
公表されている    YES 
投稿日   Posted date
     
初回出版日   Date of first publication
     
ベースラインの特性   Baseline characteristics
     
参加者の流れ   Participant flow
     
プロトコルへのリンク   Protocol links 

 
   
治験の全般的デザイン及び計画 - 記述   Overall study design - description
多施設共同オープン試験     
有効性の結論   Efficacy conclusions
有効性の結果:主解析初回静注終了後2 時間の頭痛の改善割合は 25.0%(2/8),嘔気・嘔吐の改善割合は 50.0%(3/6)で,いずれの項目でも「改善割合が 30%よりも高い」という仮説を検証することはできなかった(いずれもP=1.0000)。
副解析
初回静注終了後 2・6・12・24 時間に頭痛及び嘔気・嘔吐の改善割合を算出した結果,いずれも時間経過とともに改善割合が高くなり,2・6・12・24 時間後の頭痛の改善割合はそれぞれ25.0%(2/8),12.5%(1/8),50.0%(4/8),62.5%(5/8),嘔気・嘔吐の改善割合はそれぞれ 50.0%(3/6),40.0%(2/5),80.0%(4/5),80.0%(4/5)であった。
過去の臨床試験のプラセボ群では,静注終了後 24 時間の頭痛及び嘔気・嘔吐の改善割合はいずれも 8.3%(1/12)であり,本試験の結果を過去の臨床試験のプラセボ群と比較した結果, 24 時間後では頭痛及び嘔気・嘔吐の改善割合がプラセボ群よりも有意に高かった(それぞれP=0.0180,0.0197)。
主要4 症状(頭痛,嘔気・嘔吐,意識レベル,視覚障害)の変化
主要 4 症状の変化は,頭痛及び嘔気・嘔吐の改善・非改善を医師の判定に基づく場合とVASの変化に基づく場合の両方で解析し,VAS の変化に基づく場合は「20 mm 以上の改善」に加えて,感度分析として「30 mm 以上の改善」を「改善」と扱った解析も実施した。
その結果,いずれの解析でも主要4 症状の改善割合は時間経過とともに高くなり,初回静注終了後24 時間の改善割合は80%以上に達した。具体的には,頭痛及び嘔気・嘔吐の改善・非改善を医師の判定に基づく場合の改善割合は 100%(12/12)で,VAS の変化に基づく場合の改善割合は,20 mm 以上と30 mm 以上の改善のどちらで集計しても 83.3%(10/12)であった。
個々の症状の変化
頭痛,嘔気・嘔吐,意識レベル,視覚障害のいずれも時間経過とともに改善割合が高くなり,初回静注終了後24 時間には半数以上の被験者で症状が改善した。特に,意識レベル,視覚障害といった比較的重い症状の改善割合が高く,24 時間後の改善割合はそれぞれ 100%(4/4),88.9%(8/9)であった。
医師の主観に基づく総合評価
総合評価は時間経過とともに良好なものになり,初回静注終了後 24 時間では 12 名中 10 名(83.3%)が中等度改善以上と判定された。
 
   
安全性の結論   Safety conclusions
安全性に関しては,延べ 14 名のうち 6 名に有害事象が発現したものの,その多くは軽度の有害事象で,中等度と判定されたものは 6 件,高度と判定されたものは 1 件であった。これらの中等度及び高度の有害事象はすべて治験薬との関連性が否定された。臨床検査値に臨床上問題となる変化は認められなかった。バイタルサインでは,L-アルギニンの血管拡張作用に基づくと考えられる血圧低下が認められたが,臨床的に問題となるものではなかった。ただし,被験者数が少ないため,引き続きL-アルギニン静注時の使用経験を集積することが必要である。     
考察と全般的結論   Discussion and overall conclusions
考察及び結論:
初回静注終了後 2 時間の頭痛の改善割合は 25.0%,嘔気・嘔吐の改善割合は 50.0%で,事前に設定した「改善割合が30%よりも高い」という仮説は検証できず,主解析の結果からは L-アルギニン静注製剤の有効性を確認することができなかった。
一方,副解析では,L-アルギニン静注後の時間経過とともに頭痛及び嘔気・嘔吐の改善割合が高くなり,初回静注終了後24 時間の頭痛及び嘔気・嘔吐の改善割合はそれぞれ 62.5%,80.0%と,過去の臨床試験のプラセボ群よりも有意に高かった。この先行試験では,プラセボ投与後24 時間までは頭痛及び嘔気・嘔吐が改善しなかったことから,本試験の 24 時間後に認められた改善が自然経過に起因する可能性は低く,副解析で示された経時的な改善傾向は L-アルギニン静注製剤の有効性を示唆するものと考えられた。
ただし,先行試験では L-アルギニン静注後 30 分から半数以上の被験者で頭痛及び嘔気・嘔吐の両症状が改善したのに対して,本試験では12 時間後まで頭痛の改善割合が 50%以下となっており,2 つの症状の変化は試験間で一致しなかった。このような差異が認められたのは,発作発現から静注開始までの時間が試験間で異なったことが原因ではないかと考えられた。
 
   
結果の開示先   Results links  

Click 
   
 

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●IPD情報   ●Sharing of Individual clinical trial participant-level data(IPD)
     
個別被験者データの有無   Results IPD Plan
     
個別被験者データの説明   Results IPD Description
     
 

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●その他の関連情報   ●Other Information
     
その他   Other Information